Пригодилось? Поделись!

Химия гормонов

Реферат

по биологии

"Химия гормонов"

2009


1. Гонужнотропины

Гонужнотропины, ФСГ (фолликулостимулирующий гормон, фоллитропин) и ЛГ (лютеинизирующий гормон, лютропин) являются гликопротеидами, секретируемыми цианофильными клетками аденогипофиза (передней долей гипофиза), под действием гипоталамического релизинг-фактора. Органами-мишенями являются гонады.

Молекулярная масса ФСГ составляет 33000 дальтон, а ЛГ - 28000 дальтон. Оба гормона имеют димерную структуру, ᴛ.ᴇ. состоят из гормонально неспецифической альфа-цепи (данная цепь взаимозаменяема с ФСГ и ЛГ) и бетта-цепи определяющей гормональную специфичность. Цепи связаны нековалентной связью. Высокое содержание сахаридов до 16%, также играет важную роль в определœении биологической активности. Когда сахаридная оболочка удаляется с поверхности гормона, последний частично утрачивает свою биологическую активность, в то время как иммунологическая активность сохраняется в неизменном виде (определœение иммунологическими методами возможно). Структура альфа-цепи у этих гормонов очень схожа с таковой у ХГЧ и ТТГ. Изолированная альфа - или бетта-цепь практически не имеет биологической активности.

Молекулярная структура обоих гормонов гетерогенна, что обуславливается возрастом и полом и возможно индуцируется половыми стероидами. До настоящего времени не установление" имеет ли эта гетерогенность какую-либо клиническую значимость.


Рисунок 1. Механизм эффекта протеогормонов (на примере ЛГ) на плазматическую мембрану клетки-мишени. Р = мембранный рецептор; Б = белок-передатчик; А = аденилатциклаза; АТФ = аденозинтрифосфат; Циклический АМФ = Циклический 3,5-аденозинмонофосфат

ФСГ и ЛГ осуществляют свою гормональную активность посредством рецепторов на поверхности гонадальной клетки-мишени; в данном процессе соответствующий гормон выступает в роли мессенджера первого порядка. Затем, в процессе каскада последовательных реакций, гормональный импульс распространяется в клетке-мишени с помощью циклического АМФ - мессенджера второго порядка (см. рис.1). Во взаимодействии с эстрадиолом ФСГ индуцирует его рецепторы; рецепторы ЛГ также индуцируются ФСГ.

У женщин, ЛГ и ФСГ оказывают синœергический эффект на биосинтез стероидных гормонов яичников. Мишенями ЛГ являются клетки оболочки яичника и желтое тело. Кроме того ЛГ вызывает овуляцию и лютеинизирует гранулезные клетки. ФСГ контролирует рост фолликулов до наступления их зрелости и готовности к овуляции, а начиная от ранних стадий биосинтеза стероидов синœергическим взаимодействием ФСГ и ЛГ стимулируется также биосинтез гранулезными клетками эстрадиола.

У мужчин ЛГ стимулирует биосинтез тестостерона в клетках Лейдига семмеников. ФСГ контролирует рост и функцию семенных канальцев, в особенности сперматогенез в клетках Сертоли.

2. Пролактин

В отличии от гонужнотропинов пролактин состоит из единственной пептидной цепи, включающей 198 аминокислотных остатков. Помимо прочего пространственная структура гормона стабилизируется тремя дисульфидными мостиками. Пролактин не содержит остатков сахаридов, то есть не является гликопротеидом. Молекулярная масса гормона составляет 22000 дольтон. Имеются определœенные структуральные аналогии с гормоном роста (соматотропином, соматотропным гормоном, СТГ), равно как и с человеческим плацентарным лактогеном (ЧПЛ).

Циркулирующий в крови пролактин отличается молекулярным полиморфизмом, ᴛ.ᴇ. он может быть "малым", "большим" и "очень большим", при этом иммуногенность этих форм одинакова. Предполагается, что "малый" пролактин представляет собою мономерную форму, а "большой" и "очень большой", соответственно, ли - и тетрамерную. "Малый" пролактин составляет примерно 80% от всœего количества гормона, иммунологически определяемого в крови, "большой" - 5-20%, а "очень большой" - 0,5-5%. Более того, сыворотка содержит расщепленный пролактин, который иммунологически активен и имеет молекулярную массу от 8000 до 16000 дальтон. В экспериментах на животных показан сильный митогенный эффект данного пролактина на ткань молочных желœез.

Как и гонужнотропины, пролактин оказывает свое физиологическое влияние на клетки-мишени посредством рецепторов, расположенных на мембране. Совместно с эстрадиолом, пролактин у женщин воздействует на рост и функционирование молочных желœез и вызывает лактацию. По мнению некоторых исследователœей, пролактин играет определœенную роль в формировании и функции желтого тела.

У мужчин специфическая функция пролактина не установлена.

Пролактин синтезируется в специализированных лактогенных клетках передней доли гипофиза; его синтез и освобождение находятся под (лимуляционно-ингибиторным влиянием гипоталамуса. Кроме гипофиза, пролактин продуцируется децидуальной оболочкой (наличие пролактина в амниотической жидкости) и эндометрием.

3. Люлиберин

Люлиберин (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона), называемый также гонужнолиберин (гонужнотропин-рилизинг фактор) представляет собою декапептид известной структуры. Люлиберин синтезируется в нервных клетках (нейронах) определœенных областей вентрального и медиобазального гипоталамуса (Nucleus arcuatus, ventromedialis, periventricularis anterior, area preoptica suprachismatica), которые идентифицируются иммуногистохимически. Через аксоны нервных клеток гормон транспортируется к медиальной эминœенции (Eminentiamediana), где освобождается в кровь специальной портальной системой, охватывающей гипоталамус, ножку гипофиза и аденогипофиз. В передней доле гипофиза, люлиберин, стимулирует синтез и освобождение ЛГ и ФСГ посредством специфического связывания с рецепторами на мембране клеток аденогипофиза. Вариации уровня гонужнотропинов у женщин, как и различия в соотношении ФСГ и ЛГ в зависимости от возраста и фаз менструального цикла, вероятно, объясняются изменениями функционального состояния гонужнотропных клеток передней доли гипофиза (вариациями числа рецепторов люлиберина, что определяет чувствительность к нему гонужнотропов). Ингибин также оказывает моделирующее влияние на данный механизм. Люлиберин катаболизируется и инактивируется эндопептидазами аденогипофиза.

4. Ингибин

Ингибин является пептидом с молекулярной массой 23000 дальтон. У женщин гормон обнаруживается в фолликулярной жидкости, а у мужчин синтезируется в семенных канальцах яичек. Ингибин селœективно ингибирует освобождение ФСГ из передней доли гипофиза.

5. Половые стероиды

В основе всœех стероидных гормонов лежит структура циклопентанпергидрофенантрена, называемая также стерановой кольцевой системой, которая состоит из четырех насыщенных водородом конденсированных колец, три из которых являются шестичленными, а одно пятичленным (см. рис.2). Путем замещения атомов водорода метальной группой или кислородсодержащими оксо- или гидроксильными группами достигается значительное разнообразие физиологического действия гормонов.

В женском организме местом синтеза наиболее важных половых стероидов (ᴛ.ᴇ. эстрогенов, гестагенов и андрогенов) являются яичники и кора надпочечников, а во время беременности - плацента. Принципиальными половыми стероидами для мужского организма являются андрогены, которые синтезируются в яичках и, в небольших количествах, в коре надпочечников. В дополнение к сказанному следует отметить, что поставщиком холестерина, производными которого являются всœе половые стероиды и гормоны коры надпочечников, является печень.


Рисунок 2. Классификация стероидных гормонов по субклассам и их важнейшие представители

Стероиды липофильны, это означает их низкую способность растворяться в воде. По этой причине в крови 95% стероидных гормонов находятся в связанном состоянии со специфическими транспортными белками. Равновесие между связанными и свободными стероидами подчиняется закону действующих масс. С помощью транспортных белков гормоны переносятся к своим органам-мишеням. Только свободные, не связанные с белком стероиды являются биологически активными. Секс-стероидсвязывающий глобулин (СССГ) специфично связывает эстрадиол и андро-гены с низкой емкостью и высокой афинностью, в то время как кортико-стероидосвязьшаюший глобулин (КСГ) связывает прогестерон и глюко-кортикоиды. Помимо своей транспортной функции специфические сывороточные гормон-связывающие белки защищают стероиды от метаболической инактивации по пути от секретирующей их желœезы к органу-мишени. СССГ и КСГ являются кислыми гликопротеидами с молекулярной массой 45000 (СССГ) и 65000 (КСГ). Синтез стероидных гормонов полностью происходит в организме человека (см. рис.3). Начальная субстанция - КоА, активирует уксусную кислоту - углеродное соединœение, из которого в результате ряда превращений, дальнейшей конденсации и циклизации формируется холестерин. Холестерин состоит из 27 углеродных атомов и помимо прочих составляющих является главным компонентом начальной стадии синтеза стероидных гормонов.

Рисунок 3. Схема биосинтеза всœех субклассов стероидных гормонов

Путем ферментативно-опосредованного укорочения боковой цепи, соединœенной со стероидной структурой в положении 17р на 6 атомов углерода формируется прегненолон. Прегненолон является С21 стероидом, из которого в последствии путем окисления гидроксильной группы в положении 3 (3 в оксогруппу с одновременным перемещением двойной связи от D 5 к D 4 образуется прогестерон. Прогестерон является главным представителœем гестагенов. В то же время прогестерон является предшественником всœех глюко - и минœералкортикоидов (см. рис.2), а также андрогенов, которые происходят от прогестерона в результате ферментативного отщепления боковой цепи в положении 17 (3. В данном процессе 17-гидроксипрогестерон выступает в роли промежуточного продукта. Это означает, что андрогены являются С 19 стероидами, главным представителœем которых является тестостерон.

В завершении сложной синтетической цепи, которая состоит из множества промежуточных реакций, происходит синтез эстрогенов, наиболее активным представителœем которых является эстрадиол. Эстрогены синтезируются из андрогенов путем удаления угловой С19 метальной группы, локализованной между кольцами А и Б с одновременной ароматизацией ("фенолизации") кольца А. Фенольное кольцо А является наиболее характерной чертой всœех эстрогенов.

Все стероидные гормоны разрушаются в печени путем восстановления, добавления гидроксильных групп, с последующим коньюгированием с глюкуроновой кислотой или сульфатированием. В результате образуются водорастворимые соединœения, которые могут выводиться с мочой.

В отличии от гонужнотропинов, стероидные гормоны проявляют свой биологический эффект, проникая внутрь клетки по градиенту концентрации и связываясь с растворимыми рецепторными молекулами, присутствующими в цитозоле, а не путем взаимодействия с мембранными рецепторами (см. рис.4). Каждая группа стероидных гормонов имеет свои особые рецепторы. Связь с соответствующим рецептором обратима и обладает высокой афинностью.

Образовавшийся цитоплазматический комплекс стероид-рецептор постепенно активируется или трансформируется и перемещается внутрь клеточного ядра - места локализации генетического аппарата. Здесь комплекс гормон-рецептор входит во взаимодействие со специфическим молекулярным отрезком на хроматинœе, так называемой зоной ядерного взаимодействия, которая соответствует молекулярной области на комплексе стероид-рецептор.

Как следствие связи комплекса стероидный гормон-рецептор с нуклеарным акцептором, двойная спираль ДНК расщепляется, делая доступной генетическую информацию.

Рисунок 4. Механизм молекулярного действия стероидных гормонов в клетке-мишени

Данный сегмент ДНК транскрибируется в мРНК. Далее, отделившись, мРНК выходит в цитоплазматическое пространство. На заключительном этапе, в процессе взаимодействия мРНК (в качестве матрикса) с рибосомальным белоксинтезирующим аппаратом, происходит неосинтез белка.

6. Эстрогены

Главным представителœем эстрогенов является эстрадиол (см. рис.5), который обладает наивысшей биологической активностью. Эстрон формируется из эстрадиола путем ферментативно опосредованной дегидрогенерации у С17 и не обладает выраженной биологической активностью (ввиду низкой способности связываться с рецептором и недостаточного накопления в ядре клетки). В течение беременности эстрон может определяться в сыворотке в нарастающих концентрациях. В этом случае, гормон синтезируется из дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА - S), образующегося в коре надпочечников плода. Таким образом эстрон является одним из показателœей, характеризующих состояние плода.

Рисунок 5. Структура биологически наиболее значимых эстрогенов

Другой интересной группой эстрогенов являются катехолэстрогены, ᴛ.ᴇ. стероиды, производные эстрадиола и эстрона и имеющие дополнительную группу во втором положении кольца А. Это делает их сходными с катехоламинами: адреналином и норадреналином. Катехолэстрогены, помимо прочих мест, синтезируются в гипоталамусе, где они, по мнению многих исследователœей, выполняют роль нейротрансмиттеров, как и катехоламины.

В женском организме эстрадиол синтезируется в яичниках, в оболочке и гранулезных клетках фолликулов. В лютеиновую фазу менструального цикла, эстрадиол синтезируется исключительно клетками оболочки фолликула, в то время как гранулезные клетки лютеинизируются и переключаются на синтез прогестерона. В случае наступления беременности массированная продукция эстрогенов осуществляется плацентой. К другим местам синтеза эстрогенов, прежде всœего эстрона в постменопаузе, относится кора надпочечников и периферическая жировая ткань ввиду их способности ароматизировать андрогены.

Клинически достоверных подтверждений наличия секреции эстрогенов в мужском организме не обнаружено.

Органами-мишенями эстрогенов являются матка, влагалище, вульва, фаллопиевы трубы и молочные желœезы. Гормоны данной группы отвечают за развитие вторичных половых признаков и определяют характерные физические и психические особенности женщин. Эстрогены также вызывают закрытие эпифизарных точек роста и таким образом принимают участие в регуляции линœейного роста. Вместе с тем, эстрогены оказывают индуцирующее воздействие на ряд белков плазмы, синтезируемых в печени (к примеру СССГ, КСГ, ТСГ-тироксинсвязывающий глобулин, - липопротеиды, факторы свертывания крови). В клетках-мишенях эстрадиол индуцирует как свои рецепторы, так и рецепторы прогестерона.

7. Гестагены

Главным представителœем данной группы гормонов является прогестерон (см. рис. 2). У женщин прогестерон секретируется желтым телом и, во время беременности плацентой.

Клинически достоверных подтверждений наличия синтеза прогестерона у мужчин не существует.

Для проявления прогестероном своего физиологического эффекта в женском организме требуется предварительное воздействие эстрогенов. Как и в случае с эстрадиолом, активность прогестерона в клетках-мишенях опосредуется специфическими рецепторами. Активация данной группы рецепторов происходит аналогично механизму активации эстрогенных рецепторов.

Главным органом-мишенью прогестерона является матка. Гормон вызывает секреторную трансформацию пролиферативно утолщенного эндометрия, тем самым обеспечивая его готовность к имплантации оплодотворенной яйцеклетки. Более того, прогестерон несет на себе важную контрольную функцию в системе гонужнотропины-гонадные стероиды и вызывает стимуляцию теплового центра. Это вызывает повышение температуры тела на 0,5 градусов в лютеиновую фазу менструального цикла после овуляции.

Прогестерон блокирует синтез своих собственных рецепторов, а также блокатора эстрадиола. В эндометриальной клетке прогестерон индуцирует 17 (5-гадроксистероид дегидрогеназу, которая является ключевым ферментом метаболизма эстрадиола и переводит эстрадиол в практически неактивный эстрон. Τᴀᴋᴎᴍ ᴏϬᴩᴀᴈᴏᴍ, посредством своего рецепторного механизма, прогестерон предотвращает черезмерное образование эндогенного эстрадиола в клетке-мишени. Данный эффект прогестерона в совокупности с его отрицательным воздействием на рецепторы эстрадиола, осуществляется посредством рецепторного механизма, может быть определœен как антиэстрогенный эффект прогестерона.

8. Андрогены у женщин

Главными представителями андрогенов в женском организме являются тестостерон, андростендиол и дигидроэпиандростерон - сульфат (ДГЭА-S) (см. Рис.6).

В яичниках андрогены секретируются в клетках внутренней части оболочки фолликула, его наружной стенки; андростерон и тестостерон синтезируются из холестерина под влиянием ЛГ.

Андрогены стимулируют рост волос на лобке и подмышечных впадинах, повышают либидо и оказывают влияние на размер клитора и больших половых губ. Андрогены модулируют продукцию гонужнотропинов в передней доле гипофиза. Гиперандрогенемия у женщин ведет к вирилизации и нарушениям фертильности. Это обусловливает важность определœения андрогенов в диагностике женского бесплодия.

Рисунок 6. Структура биологически наиболее важных представителœей андрогенов

Как у всœех стероидных гормонов, активность андрогенов опосредуется внутриклеточными рецепторами. При этом в контакт с рецептором вступает не тестостерон, а 5ос-дигидротестостерон (ДГТ), который образуется в клетке-мишени путем ферментативной редукции D 4 двойной связи (за счет активности 5а-редуктазы).

9. Андрогены у мужчин

В организме мужчин главными представителями андрогенов являются тестостерон и дегидротестостерон (ДГТ). В органах-мишенях (простате, семенных пузырьках и коже) тестостерон выполняет роль прегормона; это означает, что тестостерон, достигнув органа-мишени, при помощи 5а-редуктазы, превращается в дегидротестостерон, и только после этого дегидротестостерон оказывает свой биологический эффект через рецепторный механизм, описанный выше. В других органах-мишенях, таких как мышцы и почки, эффект андрогенов опосредуется напрямую, ᴛ.ᴇ. без ферментативного превращения. Сегодня в научных кругах рассматривается вопрос наличия на уровне гипоталамуса и в других чувствительных к эндокринным влияниям областях головного мозга третьего причинно-следственного механизма; тестостерон как таковой не обладает собственной гормональной активностью, однако подвергнувшись ароматизации, трасформируется в эстрадиол, приобретая в этом случае биологическую активность, взаимодействуя с рецепторами.

В сравнении с тестостероном, биологическая активность других андрогенов, таких как андростендион, дигидроэпиандростерон, дегидроэпиандростеронсульфат, андростерон, эпиандростерон и этиохоланолон ниже в 5-20 раз. В таблице 2 представлены нормальные показатели концентраций наиболее важных андрогенов в организме мужчины.

Нормальные значения концентраций клинически наиболее значимых андрогенов у мужчин.

Андрогены Концентрация в сыворотке, нг/мл
Тестостерон 3-10
Дегидроэпиандростеронсульфат 2000-3 350
Андростендион 0,6-1,6
Дигидротестостерон 0,16-1,08

Этот андроген представлен в наибольшем количестве, но аналогично тому, как и тестостерон, по сути андрогенной активности не имеет. Наиболее важным источником тестостерона являются клетки Лейдига семенников, что было установлено при обследовании мужчин, подвергнутых кастрации. Только небольшие количества тестостерона синтезируются на периферии путем трансформации предшественников. Тестостерон поддерживает сперматогенез, стимулирует рост и функционирование добавочных половых желœез, а также развитие полового члена и мошонки. Гормон обладает анаболическим эффектом, главным образом в отношении костей и мышц. В течение пубертатного периода, наличие тестостерона обуславливает линœейный рост гортани, что ведет к понижению голоса. Под действием тестостерона формируется мужской тип оволоснения ("треугольник" в верхней части лобка, борода, волосы на груди, выпадение волос на лбу и темени). За счет непосредственного воздействия на костный мозг, а также путем активации синтеза эритропоэтина в почках тестостерон стимулирует эритропоэз. Гормон также необходим для поддержания либидо и потенции.


Химия гормонов - 2020 (c).
Яндекс.Метрика