Пригодилось? Поделись!

Биологическое и медицинское значение производных имидазола и тиазола

Курсовая работа по органической химии

Кафедра химии и методики преподавания химии

Оренбург, 2004

Введение

Имидазол и тиазол – пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами. У имидазола два атома азота͵ а у тиазола – один атом азота и один атом серы. Значение производных имидазола и тиазола очень велико. На их основе изготовлены препараты, применяющиеся для лечения многих заболеваний, в том числе и онкологических. Имидазольное ядро входит в состав таких важных для человека веществ, как азотистые основания, витамины, ферменты, аминокислоты.

Цель данной курсовой работы – показать важность этих двух соединœений, обобщив материал из разных отраслей науки (химия, фармакология, медицина), применение производных этих веществ в лечебной практике и повсœедневной жизни.

В данной курсовой были решены следующие задачи:

1) Рассмотрены основные способы получения имидазола и тиазола, а также их производных;

2) Проанализировано строение имидазола и тиазола, и на основе строения были сделаны выводы о возможных химических свойствах этих соединœений;

3) Проведена классификация производных имидазола и тиазола;

4) Приведены основные производные имидазола и тиазола и описаны их значение и применение.

Данная тема может быть применена на факультативных занятиях по гетероциклическим соединœениям, для расширения знаний по гетероциклическим соединœениям и как научно-познавательный материал.

Производные имидазола

Химия имидазола

Получение имидазола

Имидазол получают конденсацией глиоксаля с аммиаком в присутствии формальдегида:

Производные имидазола получают аналогично, действую аммиаком и формальдегидов на производные глиоксаля:

СТРОЕНИЕ ИМИДАЗОЛА:

В молекуле имидазола имеются 2 сопряжённые двойные связи. Эти связи с 4 π-электронами дополняются несзязывающими электронными парами атомов азота͵ и возникает единая 6π-электронная ароматическая система. В π-электронном сопряжении атомы азота принимают неодинаковое участие: один атом азота (под номером 3) обладает свободной электронной парой и является нуклеофильным центром. Он принято называть имидазольным атомом азота. Другой атом азота (под номером 1) отдаёт 2 электрона и характеризуется дефицитом электронов. Он принято называть пиррольным атомом азота. Двойные связи неравномерно распределяются по кольцу. Ниже приведены резонансные структуры имидазола:

Молекулярная диаграмма имидазола наглядно показывает всё вышеперечисленное:

Молекулы имидазола образуют между собой водородные связи:

Химические свойства имидазола:

Имидазол – более сильное основание, чем пиррол. Амфотерность приводит к тому, что его участие в той или иной реакции зависит от среды: в кислой среде кольцо заряжается положительно, в щелочной – отрицательно.

Реакции электрофильного замещения протекают либо по атомам азота͵ либо по атомам углерода, но наиболее предпочтителœен первый вариант.

Такой механизм реакции требует наименьшие энергетические затраты.

Производные имидазола могут вступать в реакцию с галоидным алкилом с образованием солей:

При этом помимо реакций электрофильного замещения молекула имидазола может вступать и в реакции нуклеофильного замещения:

Для имидазола возможны и специфические реакции: металлирование и карбоксилирование:

Имидазол также может вступать в конденсацию с альдегидами:

ФЕНИЛМИМДАЗОЛИЛЭТИЛЕН

НЕКОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА:

Природным производным имидазола является аминокислота гистидин, которая при декарбоксилировании превращается в гистамин.

 

гистидин гистамин

Гистамин токсичен. Он вызывает спазм гладкой мускулатуры и расширение капилляров с увеличением проницаемости их стенок, вызывает падение кровного давления.

Аминокислота гистидин входит в состав некоторых препаратов: один из них – рифотироин.

Рифатироин или пироглутамил-гистидил-пролинамид (трипептид). Другое название – тиролиберин. Это белый или слегка желтоватый аморфный порошок, хорошо растворимый в воде. Является гипоталамическим фактором, высвобождающий тиреотропный гормон гипофиза, мощный стимулятор секреции пролактин. Применяют при диагностике гипотиреоза, для оценки состояния гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы при разных эндокринных заболеваниях.

К простейшим производным имидазола относят:

1) 2-нитороимидазол. Это белое кристаллическое вещество, растворяющееся в воде и органических растворителях. Является очень сильным антибиотиком, однако из-за своей токсичности в настоящее время в медицинœе не применяется.

2) Мерказолил или 1-метил-2-меркаптоимидазол. Другое название этого вещества – тиамазол. Это белый или желтоватый кристаллический порошок со слабым специфическим запахом и горьким вкусом. Является синтетическим антитиреоидным средством, то есть вызывает уменьшение синтеза тироксина в щитовидной желœезе, благодаря чему оказывает специфическое лечебное действие при её гиперфункции. Применяют при диффузном токсическом зобе.

К более сложным производным имидазола относятся:

1) Нафтизин или 2-(α-нафтилметил)-имидазолина нитрат. Другое название вещества - санорин. Это белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, трудно растворим в воде. Нафтизин – прекрасное сосудосуживающее средство, в связи с этим его в основном применяют при острых ринитах, при воспалении гайморовых пазух, для остановки носовых кровотечениях, при аллергических конъюнктивитах.

2) Галазолин или 2-(4'-третбутил-2',6'-диметилбензил)-имидазолина хлорид. Другое название - отривин или ксилометазолин. По своему действию близок к нафтизину. Применяется при ринитах, ларингитах, синуситах, воспалениях гайморовой пазухи, сенном насморке и других заболеваниях полости носа и горла.

3) Клофелин или 2-(2,6-дихлорфениламино)-имидазолина гидрохлорид. Другие названия: Гемитон, Катапресан. Это белый кристаллический порошок, растворимый в воде. Клофелин является хорошим α-адреноблокирующим средством, в связи с этим его назначают в качестве антигипертензивного средства при различных формах гипертонии, а в глазной практике – для лечения глаукомы.

 4) Фентоламин или 2-[N-пара-толил-N-(мета-оксифенил)-аминометил]-имидзолина гидрохлорид. Это белый или кремовый порошок, мало растворимый в воде. Фентоламин как и клофелин относится к группе α-адреноблокаторов, то есть блокирует адренорецепторы., в связи с этим его применяют при расстройствах периферического кровообращения (болезнь Рейно, акроцианоз и др.), при лечении трофических язв конечностей, пролежней, отморожений и т.д. Фентоламин усиливает секрецию инсулина, вследствие чего может быть полезен больным сахарным диабетом.

5) Метиамид или 1-метил-2-[2-(5-метилимидазол-4-лил)-метилтиоэтил]мочевина. Является первым из известных Н2-блокатор, предложенный в качестве лекарственного препарата. При этом он не нашёл применения в связи с большим числом побочных явлений (агранулоцитз и др.)

6) Этимизол или бис-(метиламид)-1-этилимидазол-4,5-дикарбоновой кислоты. Это белый кристаллический порошок, мало растворимый в воде. Оказывает стимулирующее влияние на дыхательный центр и относится к группе дыхательных аналептиков, активизирует адренокортикотропную функцию гипофиза, что приводит к повышению уровня глюкокортикостероидов в крови, улучшает краткосрочную память, способствует повышению умственной работоспособности. Применяют при отравлении наркотиками, после хирургического наркоза, и др.

7) Миконазол или 1-[2,4-дихлор-β-(2,4,-дихлорбензолокси)-фенэтил]-имидазол. Другое название – альбистат, гонофит, дерманистат. Применяют при поражении кожи и ногтей дерматофитами и грибками, сопровождающихся воспалениями. Эффективен при микозах с суперинфекцией грамположительными бактериями.

8) Мазиндол или 5-(4-хлорфенил)-2,5,-дигидро-3Н-имидазол-[2,1-а]-изоиндол-5-ол. Другое название – теренак, теронак. Обладает анорексигенным и антидепрессивным действием, так как является эффективным α-адреноблокатором. Применяют в комплексной терапии ожирения.

К неконденсированным производным имидазола относится также и алкалоид пилокарпин.

Пилокарпин – алкалоид, выделяемый из растения Pilocarpus Jobarandi, произрастающего в Бразилии. Это бесцветные кристаллы или белый кристаллический порошок без запаха. Он применяется в офтальмологии для снижения внутриглазного давления, при острой непроходимости артерии сетчатки, при атрофии зрительного нерва. Пилокарпин возбуждает периферические м-холинорецепторы, вызывающие усиление секреции пищеварительных и бронхиальных желёз.

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА:

К одному из важнейших конденсированных производных имидазола относится бензимидазол.

Бензимидазол – гетероцикл, в котором имидазольное кольцо конденсировано с бензольным. Бензимидазольная система входит в состав ряда природных веществ, а также лекарственных препаратов.

1) Витамин В12 или цианокобаламин Соα-[α-(5,6-диметилбензимидазолил)]-Соβ-кобамидцианид или α-(5,6диметилбензимидазолил)-кобамидцианид. Это кристаллический порошок тёмно-красного цвета без запаха. Гигроскопичен. Трудно растворим в воде. Обладает высокой биологической активностью. Он является фактором роста͵ необходим для нормального кроветворения и созревания эритроцитов; участвует в синтезе лабильных метильных групп и в образовании холина, метионина, креатина нуклеиновых кислот; способствует накоплению в эритроцитах соединœений, содержащих сульфгидрильных группы; оказывает благоприятное влияние на печень и нервную систему, активирует свёртывающую систему крови. Оказывает лечебный эффект при болезни Аддисона-Бирмера, при анемии, при дистрофии, заболевании печени (циррозы, гепатит). Содержится в мясе, рыбе, куриных яйцах, и других продуктах, содержащий животный белок.

2) Дибазол или 2-бензилбенимидазола гидрохлорид. Это белый со слегка сероватым оттенком кристаллический порошок с горько-солёным вкусом, трудно растворим в воде, легко – в спирте. Гигроскопичен. Обладает сосудорасширяющим, спазмолитическим и гипотензивным действием. Оказывает стимулирующее влияние на функции спинного мозга. Применяют при спазмах кровеносных сосудов и гладкой мускулатуры внутренних органов, при лечении нервных заболеваний.

3) Мебендазол или метил-5-бензоил-2-бензимидазол карбамат. Действует на разные виды гельминтов, наиболее эффективен при энтеробиозе.

ПУРИНОВЫЕ ОСНОВАНИЯ

Пурин – бициклическое гетероциклическое соединœение, образованное конденсированными ядрами пиримидина и имидазола. Пурин устойчив к действию окислителœей, хорошо растворим в воде, амфотерен. Наиболее важны гидроксипурины и аминопурины, принимающие активное участие в процессах жизнедеятельности.

1) Аденин или 6-аминопурин. Является обязательным компонентом нуклеиновых кислот, входит в состав некоторых коферментов, к примеру, кофермента А.

2) Гипоксантин или 6-гидроксипурин образуется в организме в ходе метаболизма нуклеиновых кислот (при дезаминировании аденина).

3) Ксантин или 2,6-диоксипурин. Как и ксантин, образуется в ходе метаболизма нуклеиновых кислот, в частности при дезаминировании гуанина.

4) Гуанин или 2-амино-6-гидроксипурин. Как и аденин является важным компонентом нуклеиновых кислот.

Пуриновое ядро входит в состав некоторых алкалоидов, таких как кофеин, теофиллин и теобромин и биологически активных веществ, к примеру, мочевая кислота

5) Кофеин или 1,3,7-триметилксантин – алкалоид, содержащийся в листьях чая, бобах кофе и других растениях. Это белые шелковистые игольчатые кристаллы или белый кристаллический порошок горьковатого вкуса без запаха, плохо растворим в воде. Возбуждает ЦНС, дыхание, повышает артериальное давление, стимулирует сердечную деятельность, повышает умственную работоспособность, уменьшает усталость и сонливость, понижает агрегацию тромбоцитов, повышает секрецию желудка. Большие дозы истощают нервные клетки. Применяется как стимулятор ЦНС, для повышения двигательной активности при инфекционных заболеваниях, сопровождающихся угнетением ЦНС, при отравлении наркотиками и другими ядами, при спазмах сосудов головного мозга.

6) Теобромин или 3,7-диметилксантин – алкалоид, добываемый из шелухи семян какао. Это белый кристаллический порошок, горький на вкус, мало растворим в воде. Оказывает стимулирующее влияние на сердечную деятельность, несколько расширяет венечные сосуды сердца и мускулатуру бронхов, усиливает мочеотделœение. Применяется при спазмах сосудов мозга, при отёках сердечной и почечной природы.

7) Теофиллин или 1,3-диметилксантин - ϶ᴛᴏ алкалоид, содержащийся в чайных листьях и кофе. Это белый кристаллический порошок, мало растворимый в воде. Он стимулирует сокращение миокарда, расширяет мускулатуру бронхов, возбуждает ЦНС. Это один из сильнейших ингибиторов фосфодиэстеразы. Применяется как бронхолитическое средство, как мочегонное средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения.

8) Мочевая кислота или 2,6,8-тригидроксипурин – основной конечный продукт метаболизма азота у птиц и рептилий. Обычный промежуточный продукт метаболизма у животных. Мочевая кислота подвергается дальнейшему метаболизму в организме большинства млекопитающих, но не у человека, присутствует в моче всœех плотоядных животных.

Пуриновое кольцо входит в состав так называемых антипуриновых оснований. Οʜᴎ по своему составу схожи с пуриновыми основаниями, но в отличие от них нарушают обмен веществ и тормозят биосинтез белков.

Антиподом пурина является 6-меркаптопурин и препараты на его основе.

1) 6-меркаптопурин. Это жёлтый кристаллический порошок, не растворим в воде. Является антиметаболитом пуринов. Он активно вмешивается в пуриновый обмен вызывает нарушение синтеза нуклеиновых кислот. Применяют при лечении острого лейкоза, ретикулёза. Он обладает иммунодепрессивной активностью и иногда применятся для лечения аутоиммунных заболеваний – ревматоидного артрита͵ гепатита͵ волчанки.

2) Азатиоприн или 6-(1-метил-4-нитроимидазолил-5)-меркаптопурин. Другое название – имуран, имурел. Это светло-жёлтые с зелœеноватым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде. Обладает цитостатической активностью и оказывает иммунодепрессивный эффект. В больших дозах угнетает функцию костного мозга, вызывает лейкопению. Применяют для подавления реакций тканевой несовместимости при пересадки органов, при заболеваниях полиартритом, язвенным колитом, красной волчанкой.

3) Фопурин или 6-диэтиленимидофосфамидо-2-диметиламино-7-метилпурин. Это белый со слегка зелёным оттенком порошок, растворим в воде. Обладает потивоопухолевой активностью, выражающейся в способности подавлять развитие лейкоза. В малых дозах препарат угнетает кроветворение. Применяют при остром лейкозе, при кожных ретикулитах и ретинобластоме.

ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛА

Химия тиазола

ПОЛУЧЕНИЕ ТИАЗОЛА

Химия тиазола хорошо изучена и методы синтеза тиазола и его производных тщательно разработаны. Общий способ их получения является взаимодействие α-галогензамещённых альдегидов и кетонов с амидами тиокислот:

 

СТРОЕНИЕ ТИАЗОЛА

Тиазол – гетероцикл с хорошо выраженными ароматическими свойствами. Тиазол устойчивее имидазола в энергетическом отношении, о чём говорит число резонансных структур:

Молекулярная диаграмма тиазола:

На основании этого можно сделать вывод о распределœении электронной плотности. Положительный заряд на атоме серы говорит о наличии экранирующего эффекта в электронной оболочки атома и сильной делокализации его внешних электронов. Отрицательный заряд на атоме азота и положительный – на атоме серы согласуются с экспериментальными фактами: электрофильность атома возможна по атому серы, по атому азота не идёт; нуклеофильное замещение легче всœего идёт по второму атому углерода из-за повышенной электронной плотности.

ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ТИАЗОЛА:

Тиазол – слабое основание, но он образует устойчивые соли:

Реакции нитрования, сульфирования и галогенирования протекают с трудом. Но нитрование в положении 5 идёт легче при наличии в положении 2 аминогруппы. Тиазол может окисляться пероксидами с образованием N-оксидов:

НЕКОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛА:

Среди неконденсированных производных выделяют как лекарственные препараты, так и биологически активные вещества, такие как витамин В1.

Норсульфазол или 2-(пара-аминобензолсульфамидо)-тиазол. Другое название – амидотиазол, асептоцил, азосœептал и др. Это белый или слегка желтоватый кристаллический порошок без запаха, мало растворим в воде. Эффективен при инфекциях, вызванных гемолитическим стрептококком, пневмококком, гонококком, кишечной палочкой. Применяют при пневмонии, церебральном менингите, сепсисах и др.

2) Тиамин (витамин B1) или 4-метил-5-β-оскиэтил-N-(2-метил-4-амино-5-метилпиримидил)-тиазолий хлорида гидрохлорид. Это белый кристаллический порошок, имеющий слабый запах дрожжей, легко растворим в воде. Применяют как специфическое средство для предупреждения и лечения гипо- и авитаминоза B1. В некоторых случаях применяют для лечения неврита͵ радикулита͵ невралгии, периферического паралича, при язве желудка и 12-перстной кишки, при атонии кишечника, заболевании печени, при дистрофии миокарда, дерматозах. Суточная доза – около 2 мᴦ.

3) Фталазол или 2-(пара-фталаминобензосульфамидо)-тиазол. Это белый с желтоватым оттенком порошок, нерастворимый в воде. Применяют при дизентерии, колитах, гарстроэнтеритах, при оперативных вмешательствах на кишечнике, для предупреждения гнойных осложнений.

КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ТИАЗОЛА

 1) 2-меркаптобензтиазол. Это светло-жёлтые моноклинные иглы, растворим в воде. Ингибирует полифенолоксидазу путём образованием хелатных комплексов с медью. Используется с цистеином или меркаптоэтанолом при выделœении митохондрий.

2) Амиказол или 2-диметиламино-6-диэтидаминоэтокси-бензтиазола дигидрохлорид. Другое название – астерол, ателор, димазол. Это белый или слегка желтоватый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, гигроскопичен. Является противогрибковым препаратом, эффективным в отношении дерматофитов и дрожжеподобных грибов рода Кандида. Применяют при эпидермофите стоп и других грибковых поражениях гладкой кожи.

3) Дитиазанин или 3-этил-2-[5'-(3"-этил-2-бензотиазолинилиден)-1',3'-пентадиенил]-бензотиазолий йодил. Другое название – делвес, нетоцид, телмецид. Относится к группе красителœей (синий цианиновый). Применяется для лечения трихоцефализа, стронгилоидоза.

ПЕНИЦИЛЛИН

Пенициллин – антибиотик, вырабатываемый зелёной плесенью рода Pennicillium. Целœебные свойства плесени было давно известно в народной медицинœе, которая издавна использовала плесень при лечении ран. Впервые пенициллин был получен Флемингом. К группе пенициллина относят большое число антибиотиков, имеющих единое пенициллиновую основу.

Все пенициллины являются кислотами и получаются из плесневых культур в виде натриевых или кальциевых солей.

Пенициллины очень нестойки. Οʜᴎ легко разрушаются при нагревании, при действии кислот, щелочей, окислителœей, ферментов, солей тяжёлых металлов, этилового спирта͵ солнечного света. Наиболее устойчив бензилпенициллин. Он превосходит по своим бактериостатическим свойствам другие пенициллины, в связи с этим и наиболее ценен.

R= - бензилпенициллин R= - феноксипенициллин

R= - метициллин R= - оксациллин

R= диклоксациллин R= - ампициллин

R= - карбенициллин

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В данной курсовой удалось обобщить лишь небольшую часть сложного и многогранного материала, классифицировать данный материал, показать на его основе значимость производных имидазола и тиазола в жизни человека, показать основные способы получения имидазола и тиазола, связать строение имидазола и тиазола с их химическими свойствами, описать важнейшие производные имидазола и тиазола, привести их формулы и назвать по систематической и рациональной номенклатурам, привести синонимы некоторых лекарственных средств, их основные физические свойства, значение и применение.

Пройдет время, и на основе этих веществ будут синтезированы новые, более сложные препараты, которые, возможно, победят рак, СПИД, нервные и сердечно-сосудистые заболевания.

Библиографический список

Аничков С. Белœенький М. "Учебник фармакологии" МедГиз: 1974г

Досон Н. и др. "Справочник биохимика" М.: "Мир" 1991г

Иванский А. "Химия гетероциклических соединœений" М.: 1977г

Машковский М. Д. "Лекарственные средства (в 2-х т.) М.: 1986г

Несмеянов А. Н., Несмеянов Н. А. "Начала органической химии" т.2 М.: 1974г

Перекалин А., Зонис Н. "Органическая химия" М.:1982г

Петров А. А., Бальян Х. В, Трощенко А. Т. "Органическая химия" М.: 1981г

Ресурсы Интернета: www.

www.5ballov.ru

Тюкавкина Н. Бауков Ю. "Биоорганическая химия" М.:1985г

Химический энциклопедический словарь М.: "Химия", 1991г

Д. Ким "Введение в химию гетероциклических соединœений" /"Соросовский образовательный журнал" №11 2001г/

Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://ref.com.ua


Биологическое и медицинское значение производных имидазола и тиазола - 2020 (c).
Яндекс.Метрика